Industria farmaceutică generează marje de profit mai mari decât orice altă industrie, exceptând industria armamentului.

În fața concurenței la nivel mondial, a volatilității economice, a costurilor în creștere, a restricțiilor de brevetare și a producției în masă de medicamente generice, promovarea a devenit deosebit de importantă pentru companiile farmaceutice. Acest impuls uriaș al strategiilor de promovare creează multe probleme, inclusiv prescrierea irațională, deoarece informațiile pe care le oferă ar putea fi unilaterale, incorecte sau chiar înșelătoare (M. Murat Civaner, PLOS ONE, oct. 2020). OMS afirmă că unul dintre motivele importante pentru utilizarea irațională a medicamentelor ar fi „promovarea necorespunzătoare a medicamentelor din motive de crestere a profitului obținut din vânzarea medicamentelor” (WHO, Promoting rational use of medicines: core components. Policy Perspectives on Medicine, 2002.). Între strategiile de promovare se află și marketingul off-label.

Ce înseamnă off-label?

Punerea pe piața a unui medicament nou este un proces îndelungat: studii ample în laborator și pe animale, studii clinice de toxicitate, siguranță și eficacitate (grupuri de pacienți cu boli specifice primesc medicamentul conform protocoalelor stricte). Rezultatele sunt prezentate, pentru a obține aprobarea, autorităților competente (ca de exemplu, Federal Drug Administration-FDA, European Medicines Agency-EMA, Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA) în Marea Britanie sau Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România – ANMDR). Atunci când aceste organisme de reglementare sunt convinse că medicamentul este sigur și eficient pentru condițiile în care este testat, aprobă medicamentul pentru vânzare și crează „eticheta medicamentului” (label) care specifică utilizările exacte pentru care poate fi prescris compusul farmaceutic, inclusiv populațiile de pacienți și dozele. Deși multe substanțe pot avea aplicații alternative potențiale, aprobarea se acordă numai pentru acele tratamente, care îndeplinesc cele mai stricte teste. Utilizarea unui medicament pentru a trata o boală într-un alt mod decât cel aprobat este cunoscută sub denumirea de utilizare off-label.

Utilizarea off-label este reglementată în Europa prin Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use iar in SUA de legile federale The False Claim Act (FCA) din1863, The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act din 1938 completată cu amendamentele Kefauver-Harris (1962) si The Food and Drug Administration Modernization Act (1997). Acestea tratează diferit utilizarea off-label de către medici și de către industria farmaceutică.

Medicii pot utiliza în mod legal prescrierea off-label, deoarece medicii o folosesc în beneficiul pacienților lor. Clinicienilor li se acordă o deferență și o independență substanțială în practicile de prescriere și în alte tratamente. În orice utilizarea off-label, medicii caută studii sau linii directoare bazate pe dovezi, care validează un medicament pentru o utilizare benefică în tratarea unei anumite boli. În practica medicală, se pot descoperi noi efecte benefice ale medicamentului, dar pe care industria farmaceutica nu cere să fie autorizate, fie din cauza procedurilor complicate și costisitoare, fie pentru că are pe piață un medicament similar, dar mult mai scump (de ex. Avestin – medicament etichetat ca oncologic, care are efecte spectaculoase în dezlipirea de retină sau sildenafilul – Viagra are efecte foarte bune în hipertensiunea pulmonara – medicamente care nu au fost etichetate nici până azi în aceste scopuri). În multe cazuri, pacienții au avut acces la tratamente salvatoare în afara etichetei. Treizeci la sută dintre toate antidepresivele, anticonvulsivantele și medicamentele antipsihotice prescrise în SUA, într-un an, la 40% dintre primitorii de medicamente psihotrope au fost off-label (Sharif A. Syed et all. JAAPsych. and Law, November 2020). În 2020, toate antiviralele folosite în COVID au fost off-label.

Medicamentele pot avea însă și o varietate de efecte secundare, unele suficient de semnificative pentru a înrăutăți starea de sănătate a unei persoane. De aceea mecanismul off-label trebuie utilizat cu prudență. Utilizarea medicamentelor off-label poate provoca o creștere a efectelor secundare. Un studio, care a analizat 151.305 rețete prescrise la 46 021 pacienți, constata că la 7,6 % dintre pacienți au apărut efecte adverse de la un medicament, iar atunci când același medicament a fost utilizat off-label, rata a fost cu 44% mai mare (Tewodros Eguale, et all.; JAMA Intern Med. 2016; 176).

Există recomandarea pentru medici de a informa, de a obține consimțământul pacientului, de a nu utiliza off-label dincolo de competențele specialității sale, de a nu promova utilizarea off-label și mai ales de a nu accepta avantaje materiale (directe sau indirecte) din partea producătorului sau distribuitorului medicamentului.

Industria farmaceutică are o interdicție totală în ceea ce privește promovarea utilizării off-label a unui medicament. Motivul este că o astfel de comercializare poate duce la utilizări pe scară largă a unui medicament, care nu se bazează pe dovezi de eficacitate și siguranță, și expune pacienții la beneficii incerte și riscuri certe. În plus, scutește producătorii de efortul de a efectua studiile clinice necesare pentru a obține aprobare pentru noi utilizări. Intențiile companiilor de medicamente ar putea să nu fie întotdeauna nobile, ci dominate de profit. Deoarece medicamentele sunt adesea aprobate pentru utilizări foarte limitate, companiile farmaceutice se grăbesc să exploateze utilizările off-label pentru a genera profituri – adesea, în detrimentul siguranței pacienților.

„Disperați să-și mențină marjele de profit ridicate, companiile farmaceutice s-au implicat din ce în ce mai mult în activități ilegale, cum ar fi promovarea periculoasă și ilegală a medicamentelor pentru utilizări neaprobate de FDA – o practică denumită în mod obișnuit „promovare off-label” declara pentru Drugwatch, Dr. Michael Carome, Director la Public Citizen’s Health Research Group.

Oficial, Big Pharma condamnă marketingul off-label ca fiind ilegal. În mod neoficial îl practică într-o manieră îngrijorătoare. O dovedește cazuistica juridică. În SUA, între 2004– 2013 au fost condamnate pentru marketing off-label următoarele companii:

În 2004

Parke-Davis/ Pfizer pentru Gabapentin (Neurontin) – plata a 430 milioane $

În 2005

Serono (cumparata de Merck în 2006) pentru Somatropină (Serostim) S – plata a 704 milioane $

În 2006

InterMune pentru Interferon gamma 1b (actimun) – plata a 37 milioane $

În 2007

Bristol Myers-Squibb – pentru Pravastatin (Pravachol), Metformin (Glucophage), altele – plata a 515 milioane $

Cell Therapy Comp. pentru Trioxid de arsen (Trisenox) – plata a 11 milioane $

Orphan Medical Inc.pentru Xyrem – plata a 20 milioane $

Medicis pentru Ciclopirox gel (Loprox) – plata a 10 milioane $

În 2008

Cephalon – pentru Modafinil (Provigil), Tiagabină (Gabitril), Fentanil bucal (Actiq) – plata a 425 milioane $

În 2009

Eli Lilly pentru Olanzapină (Zyprexa), altele – plata a 1,4 miliarde $

Pfizer pentru Valdecoxib (Bextra), Ziprasidone (Geodon), Pregabalin (Lyrica), altele – plata a 2,3 miliarde $

În 2010

AstraZeneca pentru Quetiapină (Seroquel) – plata a 520 milioane $

Ortho-McNeil-Janssen pentru Topiramat (Topamax) – plata a 81 milioane $

Novartis pentru Tobramicină (TOBI) – plata a 72,5 milioane $

Forest Laboratories Inc. pentru Citalopram (Celexa) și Escitalopram (Lexapro) – plata a 313 milioane $

Allergan pentru OnabotulinumtoxinA (Botox) – plata a 600 milioane $

Novartis pentru Oxcarbazepină (Trileptal), altele – plata a 422,5 milioane $

GlaxoSmithKline pentru Paxil, Wellbutrin și Avandia – plata a 3 miliarde $

În 2012

Abbott Labs pentru Depakote– plata a 1,5 miliarde $

În 2013

Johnson & Johnson pentru Risperdal – plata a 2,2 miliarde $

Între 2009 și 2016, Departamentul de Justiție a SUA a colectat peste 19,3 miliarde de dolari de la Big Pharma în cazurile legate de fraudă și marketing înșelător. (surse: Department of Justice USA-DOJ, 2017, Almashat S et all. Public Citizen Health Research Group, Dec. 16, 2010, Aaron S. Kesselheimet all., PLoSMed.2011 Apr; 8(4), Whistleblowersinternational, 2021, Michael J Oldani, Medical Anthropology Quarterly 18(3).

În Marea Britanie, între 2003 și 2012, au existat 74 de hotărâri definitive privind promovare off-label, care au implicat 43 de companii și 65 de medicamente. Nouăsprezece companii au fost inculpate de mai multe ori (Andreas Vilhelmsson et all, PLoS Med,, Jan. 26, 2016)

În cursul anchetelor judiciare, s-au identificat trei strategii principale de marketing off-label, care nu se exclud reciproc:promovarea medicamentului pentru boli neaprobate, extinderea la subtipuri de boli/populații neaprobate (de exemplu, un medicament aprobat pentru tratarea depresiei la adulți este recomandat copiilor sau vârstnicilor) și doze neaprobate (companiile farmaceutice au promovat doze mai mari pentru a crește veniturile). Acțiunile desfășurate aveau drept țintă angajații companiei, medicii și pacienții (direct sau prin intermediul organizațiilor de pacienți).

În companiile farmaceutice, regulamentul interzice marketingul off-label. În realitate, neoficial, se stimulează reprezentanții de vânzări și sunt îndrumați cu privire la tactici de a vinde medicamente înafara etichetei. Angajații primesc ordine verbale, care sunt diferite de politicile scrise, li se oferă materiale promoționale, li se oferă instrucțiuni explicite pentru a șterge comunicările (e-mail, documente, broșuri), care discută utilizări specifice off-label pentru un medicament și li se stabilesc cote de vânzări, care ar putea fi îndeplinite în mod realist doar prin marketing off-label. Pentru acei agajați, care aduc în discuție etica și legea, există riscul de a fi concediați (Ann Snook, iSight 10 mai 2019). De altfel, ultimii au devenit avertizori și au pus la dispoziție probele care incriminau Big Pharma.

Medicii prescriptori sunt determinați să participe (conștient sau inconștient) la promovarea off-label.Multe companii au ignorat regulile, prezentând beneficiile prescrierii unui medicament pentru alte populații de pacienți sau alte boli (Jack A. BMJ. 2011 ;343). În cele mai flagrante cazuri, producătorii au găzduit chiar mese și vacanțe sponsorizate în care au făcut prezentări către medici despre beneficiile diferitelor utilizări neaprobate ale unui medicament. După identificarea medicilor și a liderilor din domeniul sănătății, care susțin o utilizare off-label, companiile farmaceutice aranjează ca acești experți să susțină prelegeri și seminarii de educație medicală continuă pentru a o promova prescrierea off-label. În unele cazuri, companiile au organizat seminarii prin intermediul unor companii intermediare pentru a crea impresia unei prezentări imparțiale (Mintzes B, et all, J Gen Intern Med. 2013;28(10), Whistleblowersinternational, 2021). În ceea ce privește cercetarea utilizată ca promovare mascată off-label, un exemplu concludent este compania Parke-Davis, care a recrutat 772 de medici, care să servească drept „investigatori” pentru un studiu necontrolat, menit aparent să studieze eficacitatea Neurontin. De fapt, studiul a fost un exercițiu de marketing menit să familiarizeze medicii investigatori cu Neurontin și să-i determine să scrie mai multe rețete off-label. Unsprezece pacienți din studiu au murit și alți 73 au prezentat evenimente adverse grave, dar marketingul a funcționat și cifra vânzărilor a crescut (Krautkramer,Ch. J., AMA Journal of Ethics,Iun.2006, Steinman MA et all Ann Intern Med. 2006;145(4)).

În sfârșit, pacienții și organizațiile de pacienți sunt în atenția Big Pharma pentru promovarea off-label. Prin materiale informative, cadouri, reduceri de preț, sponsorizări aceștia sunt determinați să facă presiuni asupra medicilor și autorităților pentru a li se prescrie off-label un anumit medicament (Landefeld CS et all, New Engl J Med. 2009;360(2)).

Marketingul off-label este omniprezent în sistemul de sănătate și prezintă unele comportamente și strategii particulare, iar practicile de marketing off-label par să se extindă. Din păcate, cele mai comune practici de marketing off-label par a fi, de asemenea, cel mai dificil de dovedit și controlat. În acest mod, bunăstarea și siguranța pacientului devin secundare extinderii profiturilor. Nicio strategie de reglementare nu va fi completă și eficientă fără ca medicii înșiși să servească drept bastion împotriva promovării off-label. Medicii sunt singurii, care au o viziune completă asupra multor dintre cele mai insidioase forme de marketing ilegal. Pe măsură ce înțelegerea de către medici a acestor practici și a consecințelor promovării inadecvate off-label pentru sănătatea publică evoluează, la fel poate și entuziasmul Big Pharma de a le utiliza va scădea.

Prof. Dr. Vasile Astărăstoae